Ngày 22 tháng 11 năm 1927, Thống đốc Nam Kỳ Blanchard de la Brosse ký Nghị định thành lập một bảo tàng nằm trong khuôn viên Thảo cầm viên Sài Gòn. Ngày 1 tháng 1 năm 1929, bảo tàng được khánh thành với tên gọi Musée Blanchard de la Brosse. Sau cách mạng tháng Tám năm 1945, Bảo tàng được đổi tên là Bảo tàng Gia Định. Từ năm 1956 -1975 mang tên Viện Bảo tàng Quốc gia Việt Nam. Sau ngày giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước, năm 1979, Ủy ban nhân dân thành phố Hồ Chí Minh ký quyết định thay đổi danh xưng bảo tàng là Bảo tàng Lịch sử Thành phố Hồ Chí Minh.
Trên khuôn viên rộng 6057m2, Bảo tàng gồm hai tòa nhà: tòa nhà cổ được xây dựng năm 1927 và tòa nhà sau được xây dựng năm 1970 theo đồ án của kiến trúc sư Nguyễn Bá Lăng.
Bảo tàng giới thiệu một cách có hệ thống tiến trình lịch sử của dân tộc Việt Nam từ thời nguyên thủy đến năm 1945. Ngoài ra bảo tàng còn trưng bày một số chuyên đề như: văn hóa Óc Eo, văn hóa cổ đồng bằng sông Cửu Long, Sưu tập tượng Phật một số nước châu Á, Điêu khắc Campuchia, Sưu tập của Vương Hồng Sểnh, Đồ gốm một số nước châu Á, Xác ướp Xóm Cải – Thành phố Hồ Chí Minh, Sưu tập súng Thần Công…
Ngoài ra còn có một số phòng trưng bày chuyên đề ngắn hạn với sự phối hợp của các bảo tàng bạn, các nhà sưu tập tư nhân để giới thiệu thường xuyên những cổ vật quí, tạo điều kiện cho khách tham quan được tiếp cận những di sản văn hóa Việt Nam và của các nước trong khu vực.
Bảo tàng Lịch sử Thành phố Hồ Chí Minh là bảo tàng đầu tiên được hình thành ở Nam Kỳ và hoạt động xuyên suốt nên có thể nói đây là bảo tàng lâu đời nhất ở miền Nam Việt Nam. Đến với Bảo tàng khách tham quan không chỉ được cung cấp những kiến thức cơ bản về các giai đoạn lịch sử của một nước Việt Nam thống nhất, những nền văn hóa đặc sắc của đất phương Nam… mà còn được chiêm ngưỡng một công trình kiến trúc mang phong cách “kiến trúc Đông Dương”, đánh dấu một giai đoạn giao lưu văn hóa và kiến trúc Pháp – Việt vào nửa đầu thế kỷ XX.
Bảo tàng Lịch sử Thành phố Hồ Chí Minh được Bộ Văn hóa, Thể Thao và Du lịch xếp hạng là di tích kiến trúc nghệ thuật quốc gia theo Quyết định số 1207/QĐ-BVHTTDL ngày 29 tháng 3 năm 2012.